Dirinya mengawali karir sebagai pemain sepak bola profesional di AC Milan. Di klub ini dirinya menghabiskan empat musim dengan status pinjaman ke klub divisi bawah (Seri B ke Seri C2).
Ia menghabiskan Seri C1 dari tahun 1999 hingga 2000 di Como Como bersama Alberto Comazzi dan Luca Saudati dari Milan.
Separuh hak registrasi juga dijual bersama Salernitana. Pada juli 2002 Milan membeli kembali De Zerbi dari Salernitana dan dijual lagi ke U.S. Foggia.
Baca juga: Biodata dan Profil Owan DA6, Lengkap dengan Agama, Umur, Serta Pendidikan
De Zerbi kemudian menandatangani kontrak dengan klub Seria A Napoli dan Catania pada tahun 2006.
Pada 8 Februari 2010, Napoli mengumumkan transfer peminjamannya ke klub Liga 1 CFR Cluj, dengan kesepatakan permanan dibuat pada 31 Agustus 2010 dengan kontrak 3 tahun.
Bisa dikatahan karier Roberto De Zerbi sebagai pemain sepak bola tidak terlalu mulus dan prestasi yang diraihnya juga tidak terlalu signifikan.
Sementara karir Roberto De Zerbi sebagai pelatih sepak bola dimulai pada tahun 2016, daat dirinya diangkat menjadi pelatih kepala klub Serie A Palermo.
Namun tugasnya dalam debut sebagai pelatih ini tidak semulus yang dibayangkan. Dengan tujuh kekalahan beruntun dan tanpa poin di kandang tanpa poin dalam tiga bulan, sosok De Zerbi pun akhirnya dipecat pada tanggal 30 November 2016.
Apalagi pada pertandingan terakhirnya bersama Palermo harus kalah adu pinalti dalam pertandingan kandang melawan klub Serie B Spezia.
Lebih setahun kemudian, tepatnya pada 13 Juli 2018, Roberto De Zerbi kembali menjadi pelatih untuk klub Benevento, yakni tim pendatang baru di Serie A pada musim 2017-2018.
Meski pun klub tersebut kembali terdegradasi ke Serie B pada akhir musim, justru De Zerbi mendapatkan pujian lantaran mampu menghadirkan sepak bola menyerang dan bisnis transfernya.
Tak lama setelah itu, Roberto De Zerbi pun berlabuh di Sassuolo sebagai pelatih. Di masa kepimimpinannya di Sassuolo, dirinya kembali dipuji karena gaya sepak bolanya ditambah hasil yang cukup signifikan, yakni membawa Emilian ke tempat kedelapan berturut-turut di papan klasemen Liga Italia.
Pada Mei 2021, dirinya mengumumkan akan meninggalkan Sassuolo pada akhir musim dan tak lama setelah itu, tepatnya pada 25 Mei 2021, dirinya pun diumumkan sebagai pelatih kepala baru di klub Liga Utama Ukrania Shakhtar Donetsk.
Pada tanggal 22 September 2021 ia memenangkan Piala Super Ukrania 2021 melawan Dynamo Kyiv di Stadion Olimpiade Kyiv.
Baca juga: Biodata dan Profil Novia DA6, Lengkap dengan Umur, Agama, Instagram serta Sekolah
Pada Juli 2022 dirinya pun kembali meninggalkan klub lantaran invasi Rusia ke Ukrania. Dia pun meninggalkan klub yang sedang berada di puncak klasemen selama musim yang belum usai.
Tak lama setelah meninggalkan Shakhtar Donetsk dirinya pun kembali diumumkan menjadi pelatih kepala di klub Liga Inggris Brighton & Hove Albion pada 18 September 2022, menandatangani kontrak empat tahun.
